La Organización Mundial de la Salud (OMS) reporta que, anualmente, 15 millones de niños nacen prematuros. Los nacimientos prematuros son uno de los principales indicadores de salud de un país. Las tasas de sobrevida de los pre- maturos difieren dependiendo de la calidad en medicina neonatal y el status socio-económico del país. Están asociados con una alta mortali- dad, morbilidad y muy altos costos, relaciona- dos principalmente a los niños que desarrollan trastornos del neurodesarrollo1. En los países desarrollados, entre un 64-75% de la mortalidad infantil está vinculada a la prematuridad, así como un 42-47% de los casos de parálisis cere- bral (PC), 27% de los casos de trastornos cogni- tivos y de 37% y 23% de los casos de trastornos visuales y auditivos severos, respectivamente.

Principales tipos de lesiones encefálicas en los prematuros

Los principales tipos de lesión encefálica en los recién nacidos prematuros son: a) las lesio- nes de la sustancia blanca (SB), generalmente asociadas a alteraciones axonales y neuronales a nivel de corteza cerebral y otras zonas de sustancia gris; b) hemorragias intracraneanas (HIC) que incluyen las hemorragias de la matriz germinal, las intraventriculares, y las intraparen- quimatosas, c) lesiones del cerebelo.

Las lesiones de SB incluyen:

la leucomalacia periventricular (LPV) quís- tica;
LPV no quística (con múltiples focos de ne- crosis microscópicos) (Figura 1) y
lesiones de SB difusas no necróticas.
La incidencia de LPV quística ha disminuido sig- nificativamente. Sin embargo, los recién nacidos prematuros continúan experimentando lesiones de SB menos severas, pero que alteran la trayecto- ria del desarrollo normal de los componentes ce- lulares de la SB y de la sustancia gris, con pérdida neuronal y una reducción de la arborización den- drítica y de la formación de sinapsis. Es importan- te tener en cuenta que, en el período neonatal, las lesiones de la sustancia blanca son clínicamente asintomáticas y que las consecuencias de estas le- siones se pondrán en evidencia más tardíamente4.

Las HIC se dividen en:

Grado I, limitada a la matriz germinal sube- pendimaria, a nivel del surco caudo-talámico;
Grado II, con ruptura de la pared ventricular y extensión al espacio intraventricular, pero sin dilatación ventricular;
Grado III intraventricular con dilatación ven- tricular, en las cuales el coágulo suele ocupar más del 50% del ventrículo en el plano parasa- gital;
Grado IV, hemorragia parenquimatosa (Figu- ra 2) que, estrictamente, corresponde a un infar- to venoso periventricular con evolución hemo- rrágica, por lo cual es fundamental especificar la localización y el tamaño de la lesión5.
Las lesiones cerebelosas suelen estar relacio- nadas con hemorragias, que pueden tener dife- rentes tamaños y ocurrir en diferentes topogra- fías5, 6.

Las lesiones encefálicas del prematuro serán más frecuentes cuanto menor la edad gesta- cional y el peso al nacimiento y cuantas más complicaciones perinatales presente el recién nacido (hipoxia-isquemia, infecciones, reque- rimientos de asistencia ventilatoria mecánica prolongada, broncodisplasia pulmonar, altera- ciones metabólicas, ductus arterioso permea- ble, etcétera)4, 5.

Figura 1 | Leucomalacia periventricular con hiperintensidad de la señal en FLAIR (B-F) a nivel de la SB a predominio peritrigonal y posterior bilateral que contacta con la pared ventricular (® en D), con contornos ventriculares irregulares y festoneados (® en C) y adelgazamiento del sector posterior del cuerpo calloso (® en A).

 

Figura 2 | HIC claramente identificable con señal hipointensa en las imágenes de susceptibilidad magnética (SWI) a nivel del surco caudotalámico izquierdo (®en E), intraventricular (cabeza de flecha en E) e intraparenquimatosa (® en F) + infarto venoso (HIC grado IV) que, en la evolución, genera quiste porencefálico que se comunica con el ventrículo lateral (® en B, C, D), con imágenes de posible LMPV en T1 y T2/FLAIR (B-D)

Métodos de diagnóstico en la etapa perinatal: alcances y limitaciones

La ecografía encefálica y la resonancia mag- nética (RM) son las principales técnicas utiliza- das para el diagnóstico de las lesiones encefá- licas perinatales. La ecografía es un método no invasivo, de bajo costo, que no requiere trasladar al paciente fuera de las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN), por lo cual es la primera opción para evaluar a los pacientes en estas áreas. Aumenta su sensibilidad cuando es realizada en forma reiterada y cuando se utilizan varias ventanas (fontanela anterior, fontanela posterior, ventana mastoidea). Detecta imáge- nes quísticas en la SB y las imágenes de HIC de la matriz germinal, intraventriculares e intrapa- renquimatosas. Sin embargo, no es efectiva en detectar lesiones sutiles y/o difusas de SB ni al- teraciones de la sustancia gris. Por otro lado, la RM es más sensible en detectar alteraciones le- ves o difusas, particularmente, las lesiones de la SB y las hemorragias cerebelosas (especialmen- te si se incluyen secuencias de susceptibilidad magnética), pero requiere el traslado del recién nacido fuera de la UCIN7.

En las lesiones de SB, las ecografías encefáli- cas seriadas pueden mostrar la evolución de la lesión, con aumento de la ecogenicidad a nivel periventricular a partir de las 24-48 horas de la injuria, que puede disminuir, persistir o au- mentar progresivamente. En el último caso, ge- neralmente se asocia a un aumento del tamaño ventricular por atrofia. En algunos casos de LPV, pueden observarse quistes periventriculares, que se observan recién 2-3 semanas después de las primeras manifestaciones ecográficas y pue- den colapsar y “desaparecer” hacia las 36 sema- nas de edad gestacional, siendo reemplazados por atrofia.

En la etapa aguda, en la RM se puede obser- var restricción en la difusión (durante la pri- mera semana) y focos hiperinentsos en T1 y levemente hipointensos en T2, excepto cuando ya hay necrosis, en el cual se observan hipoin- tensos en T1 e hiperintensos en T2. En la etapa posterior, las imágenes de LPV mostrarán, en mayor o menor grado, uno o más de los siguien- tes hallazgos (Fig. 1):

hiperintensidad en secuencias T2/FLAIR a nivel de la SB peritrigonal bilateral que contacta con la pared ventricular;
reducción de la SB peritrigonal con sur- cos de sustancia gris próximos a la pared ven- tricular;
dilatación ventricular con contornos ven- triculares irregulares y festoneados;
adelgazamiento del cuerpo calloso a nivel del sector posterior del cuerpo y del esplenio4, 8.
Las nuevas técnicas de neuroimagen como el tensor de difusión o la tractografía, están siendo estudiadas procurando alcanzar una evaluación más completa del impacto de la prematuridad y sus complicaciones sobre el desarrollo ence- fálico4,8.

Para profundizar en la etiopatogenia de las le- siones encefalicas vinculadas a la prematuridad, se sugieren al lector consultar las citas4,6.

Repercusión a largo plazo de las lesiones encefálicas en los prematuros.
Los recién nacidos prematuros tienen un ries- go aumentado de mortalidad y de experimentar dificultades en múltiples áreas del neurodesa- rrollo. En el seguimiento prospectivo de la cohorte EPIPAGE-2 en Francia, de 5170 pretérminos nacidos vivos con edades entre 22-34 semanas de edad gestacional, 13.5% fallecieron en sala de partos o durante la internación en la UCIN, y un 0.5% fallecieron entre el alta y la edad de 5 años y medio. De los supervivientes, 3083 pretérmi- nos pudieron ser evaluados a los 5 años y medio para determinar cuántos presentaban discapa- cidad. Las tasas de discapacidad fueron mayores cuanto menor la edad gestacional, en varones, en recién nacidos pequeños para la edad gesta- cional y en familias de niveles socioeconómicos más bajos. Los resultados por rangos de edad gestacional se muestran en la Tabla 19.

Con una prevalencia de aproximadamente 1 cada 500 niños en edad escolar (1.4-3/1000 na- cidos vivos), la PC es la causa de discapacidad motriz más frecuente en la infancia. Los recién nacidos de muy bajo peso al nacer (< 1500 gra- mos) tienen entre 40 y 100 veces más riesgo de desarrollar una PC que los recién nacidos con peso normal al nacer (2500 gramos o mayor)7. Los pretérminos extremos (< 28 semanas de edad gestacional al nacer) tienen un 10% de ries- go de desarrollar PC, disminuyendo a 2.4% en los pre términos entre 32-34 semanas.

Tabla 1 | Proporción de discapacidad a los 5 años en pretérminos según rangos de edad gestacional (EPIPAGE2).

Las formas más graves de LPV, asociadas o no a HIC, están clásicamente asociadas a PC espás- ticas bilaterales, déficits intelectuales modera- dos a severos y disfunción visual4. En una serie retrospectiva de 408 pacientes con LPV (61.5% eran prematuros), 52.2% desarrolló una PC de tipo diplejía espástica, 28% cuadriparesia es- pástica, 15.4% PC espástica unilateral y 0.5% PC disquinética8. La LPV también se puede obser- var en los recién nacidos pretérminos mayores de 32 semanas o en recién nacidos de término. Las formas más leves de LPV suelen afectar pre- dominantemente funciones neuropsicológicas (atención, funciones ejecutivas, memoria de tra- bajo, coordinación motriz, procesamiento viso- motor) y el comportamiento (auto-regulación y control inhibitorio, flexibilidad cognitiva, cogni- ción social), sin necesariamente desarrollar PC4. En los pretérminos que desarrollan PC espás- tica unilateral (hemiplejia), las tres causas más frecuentemente reportadas han sido accidente cerebrovascular (25%), hemorragia intraventricular (25%) y LPV (15%).

La prevalencia de dificultades motrices entre los pretérminos extremos que no desarrollan PC alcanza el 50%. Se ha reportado menor cali- dad de vida en los niños sin PC que mostraron puntajes compatibles con dificultades motoras significativas. Incluso en los niños que se en- contraron en la categoría borderline o de riesgo de dificultades motoras, en comparación con los que no tenían dificultades motoras, se constató una asociación significativa entre mayores difi- cultades motrices y peor calidad de vida. Estos datos refuerzan la importancia del seguimiento y abordaje a largo plazo en los pretérminos con dificultades motrices, aunque no tengan PC10.

Cuanto menor es la edad gestacional, mayor es la prevalencia de HIC en todos sus grados. El 90% de las HIC en los prematuros ocurrirán en la primera semana de vida. Lo más frecuente es que sean asintomáticas. Pueden presentar- se como un síndrome neurológico intermitente subagudo, de evolución en horas o días con al- teración de la conciencia, hipotonía, hipomotili- dad y alteraciones respiratoria o, con menor fre- cuencia, cuando la HIC es más importante, como un síndrome de deterioro neurológico agudo ca- tastrófico, que incluye coma, apneas, crisis tóni- cas generalizadas, cuadriparesia flácida o posturas de descerebración asociadas a hipotensión brusca, acidosis metabólica o descenso brusco del nivel de hemoglobina en sangre5.

Los pacientes con HIC grado I-II presentan un riesgo muy levemente aumentado de trastornos del neurodesarrollo (PC, déficits cognitivos), vi- suales o auditivos, en comparación con los que no tuvieron HIC. Los que presentan HIC grado III-IV, tienen un alto riesgo de mortalidad y de trastornos del neurodesarrollo entre moderados y severos. La secuela más frecuente del infarto hemorrágico periventricular (HIC grado IV) es un gran quiste porencefálico que, en un alto por- centaje de los casos, se asocia con PC1, 12 (Fig. 2).

Cuando ocurre dilatación ventricular post- HIC, la misma puede desarrollarse en forma len- tamente progresiva en el transcurso de varias semanas, seguida de estabilización o reducción espontánea posterior (generalmente asociada con hidrocefalia comunicante por aracnoiditis obliterativa), o puede ser rápidamente progresi- va debido a la obstrucción del flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR), más frecuentemente a nivel del acueducto de Silvio y requerir inter- vención neuroquirúrgica. Cuanto mayor la dila- tación ventricular, menor probabilidad de reso- lución espontánea y mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo severos5,13.

Las hemorragias cerebelosas se asocian con déficits severos a nivel del desarrollo motor, cog- nitivo, del lenguaje y/o del comportamiento, con mayor severidad cuando se afecta el vermis y con hemorragias de mayor volumen. Un tercio de los prematuros severos con PC pueden tener hemorragias cerebelosas asociadas y, más de la mitad de esos pacientes, muestran atrofia de cerebelo. Cuando asocian lesiones supratento- riales, los pronósticos funcionales son más po- bres14.

La prematuridad representa, además, un ries- go aumentado para otros trastornos del neuro- desarrollo como el Trastorno del Espectro del Autismo (TEA) y para el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH)15, 16.

Abordajes terapéuticos para la prevención y el tratamiento de las lesiones encefálicas en la prematuridad
Las medidas terapéuticas que en el período perinatal pueden influir en el pronóstico incluyen la prevención del parto prematuro, la admi- nistración prenatal de corticoides y de sulfato de magnesio, el uso de estrategias de ventila- ción menos invasivas, el correcto manejo de las funciones vitales y medio interno (temperatura, oxigenación, hipercapnia, presión arterial, glu- cosa, etc.), manejo adecuado de complicaciones neurológicas (crisis epilépticas, apneas), y la in- troducción temprana de la alimentación enteral y la optimización del crecimiento postnatal. Se están investigando medidas neuroprotectoras como la administración en el período neonatal de eritropoyetina, de factor de crecimiento epi- dérmico, factor de crecimiento de tipo insulina, de células madre o el tratamiento con espectros- copia en el infra-rojo cercano. Finalmente, deben considerarse factores como la exposición auditi- va y visual, el contacto humano y el manejo del dolor cuando los recién nacidos prematuros se encuentran en UCIN17, 18.

Hasta el momento, la hipotermia terapéutica en menores de 35 semanas sólo debe ser realiza- da con protocolos de investigación y con el con- sentimiento informado de los padres19.

El uso de la Evaluación de los Movimientos Generales de Prechtl y el Examen Neurológico Infantil de Hammersmith (HINE), pueden con- tribuir en la detección precoz de PC y otras al- teraciones del neurodesarrollo en prematuros y permitir instrumentar un tratamiento de reha- bilitación oportuno20. El seguimiento a largo plazo está bien justificado por el riesgo aumentado de múltiples trastornos del neurodesarrollo y problemas a nivel del aprendizaje escolar.

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