Las crisis convulsivas neonatales son la principal manifestación de disfunción neurológica en el recién nacido. Su presentación clínica, electrográfica y el tratamiento son diferentes comparado a edades mayores, y su diagnóstico puede llegar a ser un verdadero reto. La incidencia de las crisis neonatales es de 1-3.5/1000 recién nacidos (RN) vivos a término1. Su reconocimiento y tratamiento oportunos pueden mejorar el pronóstico a corto y largo plazo de los neonatos que las presentan.

Fisiopatología

Los neonatos tiene una mayor facilidad de presentar crisis convulsivas debido a dos mecanismos fisiopatológicos, propios del cerebro neonatal. El primero es un incremento en la excitación neuronal, debido una mayor actividad del Glutamato producido por cambios en los receptores NMDA y AMPA. El segundo es una disminución del efecto inhibidor del GABA, esto debido a un incremento en la concentración intracelular de iones Clen el cerebro neonatal, y por consecuencia, el GABA actúa como excitador en vez de inhibidor al abrir sus receptores/ canales de voltaje.

Etiología

La encefalopatía hipóxico-isquémica sigue siendo la principal causa de crisis neonatales a nivel mundial, seguida de los eventos vasculares (tanto infartos como hemorragias intracraneales). Posteriormente, las causas metabólicas, tanto hipoglucemia y altercaciones electrolíticas (hipocalcemia, hipomagnesemia, hipo o hipernatremia), como los errores innatos del metabolismo. Por último, está la neuro-infección, las malformaciones cerebrales, y las epilepsias de inicio neonatal2,3 (Figura 1A).

Clasificación

Con base a su etiología y mecanismo fisiopatológico, las crisis neonatales se dividen en dos grandes grupos: las crisis agudas sintomáticas, que son una manifestación aguda de un daño cerebral adquirido; y las crisis debido a epilepsias de inicio neonatal, producidas por una epilepsia genética o enfermedad metabólica.

Con base en su relación con la descarga convulsiva en el electroencefalograma (EEG) las crisis se clasifican en crisis electroclínicas donde los signos clínicos y/o semiología se asocia a una descarga simultánea en el EEG; Crisis electrográfica (también llamada crisis subclínica o solo-EEG) en donde hay una descarga ictal en el EEG pero el paciente no presenta ningún signo clínico o semiología durante la crisis. Por último, las crisis clínicas, en donde un neonato presenta signos clínicos altamente sospechosos de crisis neonatal pero no está conectado a un monitoreo con aEEG o EEG para confirmarlo. Se han descrito 2 fenómenos, uno es el desacoplamiento (del inglés uncoupling) en donde el neonato tiene inicialmente crisis electroclínicas, y posteriormente presenta solo crisis subclínicas (comúnmente visto posterior a la administración de medicamentos anticonvulsivos, principalmente benzodiazepinas y/o barbitúrico). Otro fenómeno es la disociación electroclínica, donde un neonato con crisis electroclínicas posteriormente presenta solo las manifestaciones clínicas, pero sin representación en el EEG4,5 (Figura 1B).

La semiología de las crisis neonatales fue

descrita inicialmente por Joseph Volpe en 1973, basado en la terminología habitual de las crisis por parte de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE por sus siglas en inglés), agregando

el término “sutil” para aquellos movimientos estereotipados comúnmente reportados en neonatos. Eli Mizrahi realizó otra clasificación en 1987 agregando correlación electroencefalográfica. Finalmente, en 2021 la ILAE publicó la clasificación de crisis convulsivas neonatales, por un comité liderado por la Dra. Ronit Pressler (2) are often provoked seizures with an acute cause and may be electrographic-only. Hence, neonatal seizures may not fit easily into classification schemes for seizures and epilepsies primarily developed for older children and adults. A Neonatal Seizures Task Force was established by the International League Against Epilepsy (ILAE. Entre los cambios en la actual clasificación, “crisis sutiles” es reemplazado por “automatismos” y se incluyen términos como “espasmos”, “crisis secuenciales” y “crisis subclínicas”.

Clasificación semiológica de las crisis neonatales:

1. Crisis clónicas
2. Crisis tónicas
3. Crisis mioclónicas
4. Espasmos epilépticos
5. Crisis Autonómicas
6. Automatismos
7. Arresto del comportamiento
8. Secuenciales
9. Solo-EEG (Subclínicas, electrográficas)

Crisis Clónicas

Contracciones repetitivas, rítmicas, con una fase rápida activa y una fase lenta. Afectan extremidades, cara, tronco. Es la semiología más reconocida. Cada movimiento clónico tiene correlación con una onda aguda en el EEG. Usualmente asociados a infartos o infección.

Crisis Tónicas

Es una contracción o postura sostenida, afecta principalmente a extremidades y tronco. Puede tener etiología epiléptica o ser parte de un fenómeno de liberación de tallo.

Crisis mioclónicas

Son contracciones rápidas, súbitas, breves, afectan extremidades, tronco o cara. Pueden ser epilépticos (relacionado a una metabolopatía o epilepsia de inicio neonatal) o benignos (Mioclonía benigna del sueño).

Figura 1 | A. Principales etiologías de las crisis convulsivas neonatales. (Adaptado de Pressler RM, Cilio MR, Mizrahi EM, et al. The ILAE classification of seizures and the epilepsies: Modification for seizures in the neonate. Position paper by the ILAE Task Force on Neonatal Seizures. Epilepsia 2021; 62: 615-28). B. Relación clínico electrográfica de las crisis neonatales. Adaptado con autorización de Dr. CD Hahn, de Hahn CD, Riviello JJ. Neonatal Seizures and EEG: Electroclinical Dissociation and Uncoupling. Neoreviews 2004; 5 (8): e350-e355.

Espasmos epilépticos

Movimientos súbitos de flexión y/o extensión. Afecta tronco y porción proximal de extremidades. Ocurren en salvas. Son generalmente asociados a epilepsias de origen neonatal.

Crisis autonómicas

Son alteraciones del SNA, se manifiestan como apneas, palidez, cambios en la frecuencia cardíaca y/o en el patrón respiratorio. Principalmente asociados a hemorragia intracraneal, encefalopatía epiléptica del desarrollo (“DEE” por sus siglas en inglés).

Automatismos

Actividad motora coordinada, usualmente con alteración del estado de alerta. Comúnmente son movimientos oculares, oro-buco-lingua-

les, movimientos estereotipados (ejemplo: movimiento en bicicleta) Pueden ser parte de Crisis Secuenciales. Si no son crisis, pueden ser parte de fenómeno de liberación del tallo.

Arresto del comportamiento

Pausa en la actividad física e interacción (“congelamiento”). Son comúnmente parte de crisis secuenciales.

Secuenciales

Signos, síntomas y cambios en el EEG que se presentan de manera secuencial. Más común en epilepsias genéticas, como KCNQ2.

Solo-EEG (Subclínicas, electrográficas)

Las crisis con descarga ictal en el EEG o aEEG, pero el paciente no presenta ninguna manifes

tación clínica. Frecuente en neonatos prematuros, con EHI, o en pacientes en estado crítico con sedación y con bloqueo muscular. Son el tipo de crisis más común en la etapa neonatal. Representa alrededor de 60-80% de todos los tipos de crisis neonatales6.

Diagnóstico

El monitoreo continuo, ya sea aEEG o EEG, es esencial para realizar el diagnóstico oportuno y preciso de crisis neonatales, además, como se comentó anteriormente, las crisis subclínicas son las más comunes, haciendo esencial el contar con una de estas herramientas de neuromonitoreo.

Electroencefalograma de amplitud integrada (aEEG)

Equipo de neuromonitoreo prolongado que toma la señal del EEG y la procesa para crear un trazo semialgorítmico representado como una “banda” de actividad electroencefalográfica, cuyos márgenes superior e inferior representan el voltaje máximo y mínimo respectivamente. Usa un montaje con solo 4 electrodos. Buena herramienta de monitoreo y tamizaje, útil para monitorizar la función cerebral y detectar crisis neonatales, puede ser interpretado por el neonatólogo, pediatra o personal de Enfermería que trabaja a lado del paciente, permitiendo una intervención inmediata, lo que favorece al paciente. Sus principales limitaciones son su baja sensibilidad (40-70%), dificultad de detectar algunas crisis focales, falsos positivos por  artefactos, y la necesidad de tener un entrenamiento y una práctica constante para la detección adecuada de crisis. Las crisis son sospechadas primero en el aEEG y confirmadas al evaluar el EEG crudo7-9 (Figura 2A).

Video electroencefalograma continúo (cEEG)

El monitoreo continúo prolongado con videoEEG sigue siendo el “Gold Standard” para el diagnóstico de crisis convulsivas neonatales. Tiene mayor sensibilidad que el aEEG porque tiene más electrodos (15 en montaje neonatal, 19 en un montaje completo). Se calcular la “carga convulsiva” (seizure burden) que es el tiempo total de crisis de un paciente, la cual es útil como herramienta de pronóstico. Se recomienda iniciar el

cEEG ante cualquier sospecha de crisis neonatales por un mínimo de 24hrs. Una crisis en el cEEG se diagnostica cuando hay una descarga electrográfica abrupta, rítmica, que evoluciona en frecuencia, voltaje, morfología y localización, con voltaje mínimo de 2mV. Se había utilizado arbitrariamente una duración mínima de 10 segundos, si duraba menos, entonces se la actividad sospechosa se definía como “descargas rítmicas breve”. La ILAE establece que no hay ningún tiempo mínimo y descargas menores a 10 segundos pueden ser denominadas crisis si son altamente sugestivas en el contexto del paciente2,4,9 (Figura 2B).

Abordaje

Ante la sospecha de crisis convulsivas neonatales, se puede iniciar tratamiento mientras se realiza la evaluación. Comúnmente se presenta en un RN internado cuya enfermedad de base ya se conoce, pero en otros casos las crisis con el motivo de ingreso y se desconoce la causa, por lo que se tienen que realizar estudios de laboratorio y gabinete para determinar la etiologíaLos exámenes iniciales glucosa sérica, electrolitos, gasometría venosa, neuroimagen, y estudio de líquido cefalorraquídeo. Estudios avanzados incluyen paneles genéticos y estudios metabólicos en orina y sangre, entre otros10 (Tabla 1).

Es crucial diferenciar entre crisis agudas sintomáticas (secundarias a un daño cerebral agudo) de crisis secundarias a una epilepsia de inicio neonatal, el tratamiento en cada caso es diferente, y tiene un impacto en el pronóstico a corto y largo plazos. Las epilepsias de inicio neonatal presentan frecuentemente crisis refractarias al tratamiento. Existen síndromes epilépticos con inicio en la etapa neonatal ya descritos11. Las etiologías abarcan epilepsias genéticas, enfermedades metabólicas, malformaciones cerebrales, o incluso una mezcla de estos grupos (Figura 3A).

Existe cierta relación entre la semiología de las crisis y su etiología. Las crisis clónicas focales suelen estar asociadas a infartos; las crisis tónicas-secuenciales, a epilepsias de inicio neonatal, particularmente canalopatías, como la KCNQ212,13 (Tabla 2). El tiempo de presentación también es útil para orientar el diagnóstico, por ejemplo, las crisis agudas sintomáticas en la EHI se presentan en las primeras 24hrs de vida, comparado con las crisis secundarias a epilepsia autolimitada que pueden iniciar hacia el 5º día de vida14-16 (Figura 3B).

 

Figura 2 | A. Crisis electrográfica reconocible como una elevación en el aEEG (flecha blanca) y una actividad rítmica en el EEC crudo (flecha negra). B. Crisis electrográfica del hemisferio derecho en EEG convencional, reconocible como una actividad rítmica que posteriormente evoluciona (flecha)

 

Tratamiento

En neonatos de alto riesgo neurológico hay que iniciar tratamiento tan pronto se sospechen crisis convulsivas. Hay que recalcar que las crisis subclínicas se deben de tratar igual de agresivamente que las crisis electroclínicas10.

El Fenobarbital sigue siendo el fármaco de primera elección para el tratamiento de crisis neonatales. Actúa por efecto de inhibición mediante los receptores GABA-A. La evidencia de su eficacia es variable a lo largo de los años, aunque recien-

temente se ha publicado su superioridad ante Levetiracetam. Sus principales efectos adversos son sedación, depresión respiratoria e hipotensión. Se suelen monitorizar los niveles séricos tanto en el manejo agudo como de mantenimiento17,18.

Levetiracetam es un AC que actúa reduciendo la liberación de Glutamato. Frecuentemente usado como AC de segunda línea. Es una buena opción en pacientes con daño hepático por su metabolismo en la sangre.

Fosfenitoína/Fenitoína actúa en canales de sodio, inhibiendo el influjo de iones Na+ y favoreciendo la inhibición postsináptica. Fosfenitoína es preferido sobre Fenitoína por no presentar efecto adverso cardiovasculares. Es útil en ciertas canalopatías.

Tabla 1 | Investigaciones en el abordaje de las crisis neonatales. Adaptado de: Shellhass RA. Seizure classification, etiology, and management. Handb Clin Neurol 20199; 162 347-61

Tabla 2 | Relación semiológica-etiológica de las crisis neonatales. Con información de: Cornet MC, Morabito V, Lederer D, et al. Neonatal presentation of genetic epilepsies: Early differentiation from acute provoked seizures. Epilepsia 2021; 62 (8): 1907-20. Y de: Nunes ML, Yozawitz EG, Zuberi S, et al. Neonatal seizures: Is there a relationship between ictal electroclinical features and etiology? A critical appraisal based on a systematic literature review. Epilepsia Open 2019; 4 (1): 10-29

En las crisis agudas sintomáticas se recomienda utilizar bolos IV para yugular las crisis agudas. Se recomienda iniciar con  Fenobarbital 20 mg/kg (dosis total máxima 40 mg/kg). En caso  de  refractariedad,  como  fármaco  de 2ª  línea, se  recomienda  ya  sea  Levetiracetam o Fosfenitoína, la decisión se basaría en la disponibilidad del fármaco y en el contexto del paciente. Por ejemplo, si el paciente tiene una

cardiopatía congénita sería preferible Levetiracetam para evitar efectos adversos de Fosfenitoína (Figura 4).

En caso de crisis refractarias o status epilepticus, se recomienda el uso de infusión intravenosa. Midazolam es el medicamento más utilizado, seguido por lidocaína, este último con ciertas precauciones debido al alto riesgo de efectos adversos cardiacos.

Figura 3 | A. Epilepsias de inicio neonatal. SELNE: epilepsia neonatal-infantil autolimitada, EIDEE: encefalopatía epiléptica y del desarrollo infantil temprana, KCNQ2 DEE: encefalopatía epilética y del desarrollo por KCNq2, PD-DEE: enceflopatía epiléptica y del desarrollo de Piridoxina, P5PD-DEE_ encefalopatía epilética y del desarrollo por deficiencia de Piridoxal Fosfato. B. Etiología de crisis neonatales por día de vida. Adaptado de: Miller SP, Ferriero DM. Neonatal injuries. En: Sid Gilman. Neurobiology of Diseases, Elsevier Acad Press, 2007; Santarone ME, Pietrafusa N, Fusco L. Seizure 2020; 80: 161-165; Cornet MC, Morabito V, Lederer D, et al. Epilepsia 2021; 62: 1907-20; Ahmad SF, Ahmad KA, Yu-Tze-Ng. Semin Pediatric Neurol 2021; 37:100880

Figura 4 | Algoritmo simple de tratamiento de crisis neonatales

Tabla 3 | Tratamiento de precisión de algunas epilepsias de origen neonatal. CDKL5-DEE: encefalopatía epiléptica y del desarrollo por mutación del gen CDKL5. EIMFS (KICNT1): epilepsia de la infancia con crisis focales migratorias por mutación del gen KCNT1

Una vez resuelto el cuadro de crisis agudas sintomáticas, se recomienda descontinuar el tratamiento anticonvulsivo lo más pronto posible, de preferencia antes de egresar al paciente. Evidencia reciente muestra  que  mantener un fármaco AC después del egreso no mejora el pronóstico ni evita el desarrollo de una epilepsia post-natal (Glass et al, 2021)19. EL Fenobarbital se puede retirar sin necesidad de destete si fue utilizado por menos de una semana.

En epilepsia genéticas o enfermedades del metabolismo, el tratamiento de  mantenimiento es la clave para el control de las crisis, a diferencia de los bolos IV en las crisis agudas sintomáticas. Desgraciadamente, muchos casos evolucionan a una epilepsia farmacorresistente en poco tiempo. Se recomienda una escalación gradual de la dosis cada que se

agrega un AC nuevo, para evitar efectos adversos, y de la misma manera, retirar lo más rápido AC que carezcan de eficacia para evitar la polifarmacia. Ya que los resultados confirmatorios  suelen  demorar  semanas  o  meses, se recomienda no esperar por la confirmación genética o metabólica e iniciar medicación de mantenimiento  inmediatamente,  guiados  por la sospecha clínica. Por ejemplo, iniciar AC bloqueadores de canales de sodio (Fenitoína, Carbamazepina, Oxcarbazepina) ya que las canalopatías más comunes (KCNQ2, KCNQ3, SCN2A) responden muy bien a estos fármacos. Así mismo, iniciar Piridoxina para cubrir una posible Epilepsia dependiente de Piridoxina. Otros medicamentos como Piridoxal Fosfato, Ácido folínico o Biotina también son recomendados20 (Tabla 3).

Conclusión

Las crisis convulsivas  son  muy  frecuentes en la etapa  neonatal.  La  mayoría  de  las  crisis son agudas   sintomáticas,  siendo   la   EHI la causa más común.  El  monitoreo  continuo por video EEG es el gold standard para el diagnóstico, además, la mayor parte de las crisis neonatales son subclínicas, únicamente reconocibles por EEG. El Fenobarbital sigue siendo el AC de primera elección, sin embargo, en algunas epilepsias genéticas otras drogas muestran una mejor eficacia, por  lo  que  es muy importante diferenciar entre crisis  agudas sintomáticas y crisis secundarias a una epilepsia de inicio neonatal para el manejo agudo y de sostén.

Conflicto de intereses El autor no presenta ningún conflicto de interés para declarar

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