La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por crisis epilépticas recurrentes no provocadas, en el cual la genética tiene un factor etiológico importante. Durante las últimas décadas se ha logrado encontrar genes específicos involucrados en la patogénesis de esta condición. Actualmente existen múltiples exámenes disponibles en la práctica clínica para el diagnóstico genético, siendo los más útiles los paneles multi-genes y la secuenciación del exoma completo por medio de next generation sequencing (NGS). El tener un diagnóstico genético puede mejorar la calidad de vida de cada paciente y su familia, al mismo tiempo que nos ayuda a individualizar el tratamiento haciéndolo más eficaz. Algunos ejemplos en los que el diagnóstico genético puede modificar la conducta terapéutica incluyen el gen SCN1A en que se recomienda no utilizar medicamentos bloqueadores de canales de sodio y el gen SLC2A1 en el que se recomienda el inicio de la dieta cetogénica. El futuro de la investigación en medicina de precisión en epilepsia es muy prometedor, con el objetivo de que cada paciente reciba un tratamiento acorde a su etiología genética.

La epilepsia genética se refiere a aquellos trastornos en los que se conoce una variante (mutación) del gen causante y que las crisis convulsivas son uno de los síntomas principales de la condicion. Las etiologías de la epilepsia son múltiples incluyendo estructurales, infecciosas, inmunológicas, metabólicas y de causa desconocida, además de la causa genética. Durante los últimos 30 años han habido avances en nuevos medicamentos antiepilépticos, sin embargo no se ha logrado reducir de manera significativa la proporción de epilepsias fármacoresistentes. Por este motivo, la importancia de diagnóstico genético y de medicina de precisión, enfocada en tratamientos dirigidos a la etiología y no solo al síntoma. Los estudios genéticos cada vez son más accesibles y se han convertido en una herramienta indispensable en la práctica clínica de neurología pediátrica. Es importante entender los diferentes exámenes disponibles para utilizarlos de manera apropiada en cada paciente.

En este artículo se abordará los temas más relevantes relacionados a la genética de la epilepsia:

1. Historia de la genética de la epilepsia

2. Genes relacionados con epilepsia

3. Estudios genéticos disponibles en la práctica médica

4. Utilidad de los estudios genéticos en la epilepsia pediátrica

5. Medicina de precisión en epilepsia

Historia de la genética de la epilepsia

Desde hace mucho tiempo se conoce sobre la genética como una de las etiologías de la epilepsia al demostrar el factor de herencia en algunos casos y por los estudios en gemelos3 . Además, se conocía de síndromes genéticos en los que la epilepsia es uno de los síntomas cardinales, como por ejemplo la Esclerosis Tuberosa y el Síndrome de Angelman. Luego, en la década de los años 90, se encuentran los primeros genes asociados a epilepsia al estudiar familias afectadas con epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante (ELFNAD), en los que se encuentra una variante en el gen CHRNA4. De esta manera se encuentran múltiples canalopatías asociadas a fenotipos específicos incluyendo Síndrome de Dravet al gen SCN1A y convulsión neonatal familiar benigna (CNFB) a KCNQ3 y KCNQ24 . Desde el año 2005 se expande la utilización de next generation sequencing (NGS), por lo que se descubren cientos de nuevos genes asociados a la epilepsia.

Genes relacionados con epilepsia

Los genes relacionados a epilepsia tienden a tener una relativa alta expresividad en el sistema nervioso central. Aquellos asociados a fenotipos más severos, en su mayoría tienen baja tolerancia a las variaciones en la población en general.

Las funciones de los genes a nivel celular son variadas e incluyen: canales iónicos, crecimiento y diferenciación celular, regulación de sinapsis y regulación de transcripción de ADN. Los genes que más frecuentemente están asociados a epilepsia son SCN1A, KCNQ2, CDKL5, SCN2A, STXBP1 y PCDH19.

Es importante entender el concepto de pleiotropía fenotípica, en la cual mutaciones en un mismo gen pueden manifestarse como diferentes síndromes epilépticos como, por ejemplo, las variantes en el gen KCNT1 que pueden manifestarse por epilepsia del lactante con crisis focales migratrices o por epilepsia hipermotora del sueño autosómica dominante. Además, existe la heterogeneidad genética en la cual diferentes genes pueden producir un mismo fenotipo, como en el síndrome de encefalopatía epiléptica y del desarrollo infantil temprano, donde diferentes genes pueden producir el mismo fenotipo, incluyendo STXBP1, SCN2A, ARX, CASK y GNAO1.

Estudios genéticos disponibles en la práctica médica

Existen algunos estudios genéticos en la práctica clínica que se pueden utilizar. La elección del estudio adecuado en cada caso depende de características clínicas de cada paciente y por otro lado de la disponibilidad y costo de cada estudio. La secuenciación de un solo gen cada vez se utiliza menos desde la aparición de los paneles multi-genes; puede haber casos en los que fenotipo sea muy característico de un gen específico en donde se podría considerar este estudio. El microarray cromosómico puede encontrar deleciones o duplicaciones por medio de CNVs (copy number variants) que pueden estar asociados a epilepsia. Sin embargo, estudios de NGS pueden analizar CNVs por lo que el microarray no es el estudio de primera elección en epilepsia.

En la actualidad, se recomienda la utilización de técnicas de NGS para realizar paneles multigenes, en los que se pueden secuenciar cientos de genes relacionados a la epilepsia al mismo tiempo, y secuenciación del exoma completo. Además, existe la posibilidad de realizar secuenciaciones de genoma completo en la práctica clínica, lo que nos permite analizar regiones no codificadas que pueden tener relevancia clínica.

La mayor proporción de exámenes genéticos positivos se encuentran en las epilepsias de inicio neonatal, en las que en un 63% de los estudios realizados tienen una variante asociada a la patología. En los niños menores de 2 años la proporción de estudios positivos es de 21% y en mayores de 2 años disminuye al 4%.

Utilidad de los estudios genéticos en la epilepsia pediátrica

Es importante conocer cuáles son los escenarios en los cuales están indicados realizar estudios genéticos en la epilepsia pediátrica. Se recomienda realizar dichos estudios cuando las crisis epilépticas no tienen una causa adquirida aparente, cuando se asocia con otras manifestaciones sindrómicas adicionales, cuando existen antecedentes familiares o cuando se asocia con signos clínicos de neuro-degeneración, errores innatos del metabolismo o encefalopatías epilépticas y del desarrollo. El encontrar un diagnóstico genético en epilepsia tiene un impacto significativo en la calidad de vida del paciente y de la familia por algunos motivos. Pone fin a la “odisea diagnóstica” por la que muchas familias tienen que pasar para encontrar una etiología clara de la epilepsia. Evita tratamientos deletéreos ya que existen variantes genéticas en las que algunos fármacos antiepilépticos podrían exacerbar las crisis convulsivas. Se puede iniciar tratamientos más eficaces con medicina de precisión, enfocándonos en la patogénesis de la epilepsia.

Poder ser parte de ensayos clínicos en los que aparecen nuevas terapias, que potencialmente podrían modificar el curso de una enfermedad. Ser parte de movimientos asociativos en los que muchos pacientes y sus familias encuentran recursos y apoyo. Se conoce que al realizar paneles multi-genes de manera temprana, se reduce el costo total de estudios diagnósticos de manera significativa.

El lograr establecer una etiología genética determinada, se puede incluir el asesoramiento genético a la familia, analizando si es una variante de novo o heredada y, en ese caso, el riesgo de recurrencia, y habilitar diferentes opciones reproductivas tales como el diagnóstico prenatal o pre-implantacional.

Medicina de precisión en epilepsia

Actualmente, existen algunas condiciones en epilepsia pediátrica en las que encontrar la etiología genética podría modificar la conducta terapéutica y de esta manera influir positivamente en el control de crisis convulsivas y pronóstico neurológico del paciente. En un estudio prospectivo se encuentra que de los pacientes que se encuentra el gen causante de la epilepsia, en un 63% de casos se consideran que son hallazgos que pueden modificar conductas terapéuticas.

El síndrome de Dravet es uno de los síndromes epilépticos más estudiados y se conoce su alta asociación con variantes en el gen SCN1A que codifica un canal de sodio. En estos pacientes, en los que se les encuentra el diagnóstico genético, se puede modificar terapias farmacológicas al evitar medicamentos bloqueadores de canales de sodio como la carbamazepina. Además, existen estudios en los que se encuentra el beneficio de algunos fármacos como la fenfluramina y estiropentol.

La deficiencia del transportador cerebral de glucosa-1 (GLUT1) está relacionada a variantes en el gen SLC2A1 y los pacientes pueden presentar crisis convulsivas de inicio temprano, trastornos del desarrollo, trastorno del movimiento y microcefalia. Se conoce que le dieta cetogénica, en estos pacientes, puede ser una terapia efectiva en reducir el número de crisis convulsivas y mejorar el pronóstico neurológico. Por lo que, al obtener un diagnóstico genético temprano, se puede modificar el tratamiento y el pronostico.

Existen otros trastornos metabólicos en los que el diagnóstico genético tiene una implicación en el tratamiento, por ejemplo, mutaciones en el gen ALDH7A1 tratadas con piridoxina,en el gen FOLR1 con ácidofolínico y en el gen TPP1 (CLN2) con reemplazo enzimático.

Conclusiones

La genética de la epilepsia es un área de la medicina en la que los avances en el conocimiento científico han sido significativos en las últimas décadas. Esto nos ha permitido dar diagnósticos precisos y poder dar tratamientos más adecuados, mejorando la calidad de vida y el pronóstico de nuestros pacientes. Las pruebas genéticas como los paneles multi-genes y la secuenciación del exoma, son exámenes complementarios que deben ser utilizarlos en la práctica médica para un adecuado diagnóstico en pacientes con epilepsia. Se requieren de mayores investigaciones en el área de medicina de precisión para lograr tener una mayor cantidad de tratamientos disponibles para los distintos diagnósticos genéticos. Actualmente existen estudios preclínicos para nuevos tratamientos incluyendo terapia génica. De esta manera pasaremos de la era del tratamiento empírico de crisis convulsivas, a la era del tratamiento individualizado de la causa genética de cada epilepsia.